Attenzione: di seguito viene rivelata, del tutto o in parte, la trama dell'opera.
Il sesto libro della saga inizia con un cambio al vertice del Ministero della Magia: l'ex-ministro Cornelius Caramell è costretto a dimettersi per lasciare il posto all'ex-capo degli Auror, Rufus Scrimgeour. Il secondo capitolo si apre con una sorpresa: veniamo a sapere, da un discorso fra Severus Piton e Narcissa Malfoy, che Piton è sempre rimasto fedele a Voldemort.
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Piton: Poteva avermi come complice! E invece no! Ha scelto l'avido, inetto Raptor! »
Piton viene convinto da Narcissa a stringere il Voto infrangibile, che, come vedremo, lo costringerà ad aiutare Draco nella sua missione da mangiamorte.
Harry Potter, giunto al suo sesto anno ad Hogwarts, eredita la casa del suo amato padrino Sirius Black. Harry, Ron ed Hermione scoprono che Draco Malfoy sta tramando qualcosa con il proprietario di Magie Sinister. Harry sospetta che Draco sia diventato un mangiamorte.
Harry, arrivato a scuola, viene a sapere che l'insegnante di Pozioni non è più Severus Piton ma un ex-professore, Horace Lumacorno. Di conseguenza, Piton insegnerà Difesa contro le Arti Oscure. Alla prima lezione di Pozioni Harry, non avendo ancora acquistato il libro di pozioni, ne prende in prestito uno usato nell'armadio dell'ufficio di Lumacorno. Il libro era appartenuto ad un misterioso Principe Mezzosangue che poi si scopre essere Severus Piton: sua madre, infatti, era una strega di cognome Prince (che in inglese significa Principe), mentre il padre era un babbano.
Quest'anno Silente durante delle lezioni private racconta ad Harry la vita precedente di Lord Voldemort; si scoprirà infine che la notte del 1981 lo stregone non morì perché aveva compiuto un incantesimo di magia nera dividendo la sua anima in sette parti (sei Horcrux più il suo corpo).
Durante l'anno scolastico, Ron comincia a provare qualcosa per Hermione, ma quando viene a sapere da Ginny che Hermione ha baciato Krum litiga con lei e si mette con una ragazza di grifondoro, Lavanda Brown. I due non si parleranno più per buona parte della trama. Contemporaneamente, anche Harry si innamora, anche se non lo ammette: il suo sogno diventa presto la stessa Ginny, la quale però aveva già un ragazzo, Dean Thomas, peraltro amico di Harry.
Durante l'anno avvengono strani fatti: Katie Bell rischia la morte per aver toccato una collana maledetta, e Ron rischia l'avvelenamento con una bottiglia di idromele avvelenato. Harry è l'unico a ricollegare questi avvenimenti a Draco Malfoy, ma gli amici non gli credono.
Verso la fine dell'anno, Ginny e Dean si lasciano, e Harry approfitta della vittoria nel campionato del Quidditch per dichiararsi. Da qua nascerà la storia fra i due. Ma la felicità durerà poco: alla fine dell'anno, Draco Malfoy riesce a far entrare i Mangiamorte nella scuola. Harry e Silente erano nel frattempo andati a cercare un Horcrux. Quando tornano trovano il Marchio Nero sopra la Torre di Astronomia della scuola e decidono di andare proprio lassù per capire cosa stava accadendo. Arrivati, sono raggiunti dai Mangiamorte; tra di loro c'è anche Severus Piton. Egli ucciderà infine il preside della scuola, Albus Silente, al posto di Draco Malfoy, apparentemente incapace di un gesto simile.
Dopo il funerale dell'ex-preside Harry promette a sé stesso di trovare tutti gli Horcrux rimanenti per eliminare Voldemort, abbandonando Hogwarts ma seguito dai suoi amici di sempre.
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